计算机虚拟筛选技术在早期药物发现中的角色日益重要。通过虚拟筛选大规模商业化可用化合物库，能够迅速获取目标分子，从而显著缩短小分子药物的研发周期，提高候选化合物的发现效率，降低早期药物研发成本。然而，虚拟筛选中假阳性分子的比例过高是一个明显的缺陷。例如，某AI制药公司使用传统虚拟筛选方法时，阳性分子命中率仅为1-2%；然而，在优化筛选方法后，命中率提升至26%。尽管如此，仍有70%以上的分子被证明是非活性的。除了改善软件的筛选方法以提高阳性率外，还有其他方式可以提高虚拟筛选的成功率。

选择合适的骨架结构是提升药物研发成功率的关键。药物化学家通常将骨架划分为功能性骨架和结构性骨架。功能性骨架包含与靶标直接相互作用的关键因素，而化学家依据其优化分子的活性和选择性。结构性骨架则提供适当几何形状，使得关键相互作用部分能够顺利引入。这种有效的分子表示方法让化学信息学家能够总结分子的骨架结构，包括环系统、链接子和分子框架等。通过生成分子框架和图形框架，化学家可以迅速简化候选分子，形成由环和链接部分构造的骨架结构。

分子的骨架通常决定了其与靶点的特异性结合，而这种结合性又直接影响生物活性，包括治疗效果和毒性反应。因此，选择合适的骨架结构至关重要，尤其是在早期发现活性分子及后续的活性和选择性优化。良好的核心结构一般由两个或三个环状结构构成，具有刚性，而其外部的支链结构在后续优化中可被替换或移除。虚拟筛选可以运用分子相似性和聚类分析来评估不同的骨架，优先挑选一两个最佳分子，探索更广泛的化学空间，寻找更优的核心骨架。

在虚拟筛选中，为了提高命中率，可利用重原子效率这一参数。重原子效率（Ligand Efficiency, LE）通过比较分子中每个原子与靶点结合的平均结合能量，帮助评估候选分子。LE的计算公式为LE=ΔG/HA，其中ΔG为分子与靶标的结合自由能，HA则为重原子数量。这一参数有助于在虚拟筛选过程中平衡分子量和评分值。尽管高分子量的分子评分较高，但其活性并不一定优于小分子，且大分子的溶解性和渗透性相对较弱，这可能会在体内外的有效性验证中带来问题。

在筛选过程中，限制可旋转键的数量也是提高成功率的有效方法。可旋转键为非末端单键，允许连接的基团自由旋转。研究表明，分子中可旋转键数量过多与口服生物利用度低相关，通常遵循“类药5原则”——药物的可旋转键数不超过10。因此，在药物分子的核心骨架结构中，保持1-2个可旋转键的理想状态，可以提升药物的有效性和稳定性。限制可旋转键的数量可以减少构象变化带来的风险，并降低被代谢的概率。

在2025年，多个小分子药物的专利中所展示的骨架结构、LE和可旋转键数目，将对未来药物发现及研发策略产生深远影响。对于希望在生物医药领域获得成功的企业而言，利用PG电子的先进技术，可以加速候选药物的发现和优化过程，提升研发的整体效率。